Zelig Eshhar Weizmann Forex

Zelig Eshhar Un desafío que los comunicadores de la ciencia con frecuencia enfrentan al discutir el proceso por el cual un descubrimiento científico conduce finalmente a un avance médico es el tiempo que esto a menudo toma, de hecho por el momento en que los informes de ensayos clínicos emocionantes comienzan a aparecer en la Presionar el papel de los científicos que hicieron los descubrimientos iniciales es a menudo relegado a un paso de comunicación se menciona en absoluto. Un ejemplo de esto proviene del Weizmann Wave blog, producido por el Weizmann Institute of Science. Usted puede recordar los informes el mes pasado sobre los resultados muy prometedores de un pequeño ensayo clínico donde una nueva técnica de inmunoterapia se utilizó para erradicar las células cancerosas en pacientes con leucemia linfocítica crónica (CLL), un cáncer de sangre para los cuales los tratamientos disponibles actualmente son inadecuados. Ese juicio, realizado por científicos de la Universidad de Pensilvania dirigido por el profesor Carl June. Implicó la eliminación de las células T del paciente, tratando las células con un vector lentiviral que codifica para un receptor de antígeno quimérico que reconoce una proteína denominada CD19 que se encuentra en células B. Incluyendo las células cancerosas responsables de CLL, y luego infundir las células T transformadas de nuevo a los pacientes. Como se informó en el Los Angeles Times, los resultados fueron dramáticos, unas pocas semanas después de la infusión, las células T modificadas se expandieron rápidamente y dirigieron las células cancerosas en los tres pacientes, de modo que un año más tarde dos de los tres pacientes todavía estaban en remisión completa. Sus cosas emocionantes, pero como la Weizmann Wave informes de la nota de prensa emitida por Penn Medicine señaló que se trataba de un avance de tratamiento de 8220cancer 20 años en la fabricación8221, pero didn8217t, sin embargo, explicar esos 822020 años en la fabricación.8221. La Onda Weizmann continúa discutiendo la investigación científica básica pionera emprendida por el Profesor Zelig Eshhar en el Instituto de Ciencias de Weizman a finales de la década de 1980, sobre la que puede leer aquí. Por supuesto, entre la investigación básica llevada a cabo por el Prof. Eshhar y sus colegas en la década de 1980 y el ensayo clínico cuyo resultado se anunció el mes pasado hubo mucho trabajo por hacer. Sería poco práctico describir todos los diferentes descubrimientos que hicieron posible esta inmunoterapia, pero un descubrimiento en particular destaca la importancia de la investigación animal en este avance. Ha habido intentos previos de utilizar los Receptores de Antígeno Quimérico para dirigir a las células T para atacar el cáncer, pero éstos tuvieron resultados decepcionantes en ensayos clínicos. Una mejora importante hecha por el equipo de la Universidad de Pensilvania fue incluir un motivo adicional 8211 llamado la molécula coestimuladora de CD137, que aumenta en gran medida la capacidad de matar el cáncer de las células T infundidas. En un reciente artículo publicado en el Journal of Cancer, el equipo de la Universidad de Pensilvania señala que la decisión de incluir CD137 (llamado 4-1BB en ratones) en su construcción de receptor de antígeno quimérico se basó en resultados prometedores en estudios realizados en ratones: Nuestro grupo Ha probado una CAR dirigida contra CD19 unido al dominio de señalización de la molécula coestimuladora CD137 (4-1BB) para potenciar la activación y señalización después del reconocimiento de CD19. Mediante la inclusión del dominio de señalización 4-1BB, la muerte in vitro de células tumorales y la actividad antitumoral in vivo y la persistencia de células CART-19 en un modelo de xenoinjerto murino de ALL humano (leucemia linfoblástica aguda) Un artículo publicado por el profesor June y sus colegas en la revista Molecular Therapy en 2009, describen este trabajo con mucho más detalle, destacando lo revolucionarios que fueron los resultados: estudios previos in vitro han caracterizado la incorporación de los dominios CD137 en CARs. 10, 11, 29 Nuestros resultados representan la primera caracterización in vivo de estos CARs y descubren varias ventajas importantes del CAR que expresan CD137 que no se revelaron en los estudios in vitro previos. Hemos demostrado que CAR expresando la CD137 señalización dominio podría sobrevivir durante al menos 6 meses en ratones con tumores xenoinjertos. Esto puede tener implicaciones significativas para la inmuno-vigilancia, así como para la erradicación de tumores. Por ejemplo, en un modelo de xenoinjerto de cáncer de próstata de ratón, se necesitó supervivencia de células T de CAR durante al menos una semana para la erradicación de tumores. 30 La supervivencia a largo plazo del CAR no requirió la administración de citoquinas exógenas, y estos resultados prolongan significativamente la duración de la supervivencia de las células T humanas que expresan CAR mostradas en estudios previos. 17, 31 A nuestro entender, este es el primer informe que demuestra la eliminación de los xenoinjertos de leucemia primaria en un modelo preclínico utilizando células T CAR. Además, se logró la erradicación completa en algunos animales en ausencia de terapia in vivo adicional, incluyendo quimioterapia previa o soporte subsiguiente de citoquinas. El control a largo plazo de tumores bien establecidos por inmunoterapia raramente ha sido reportado. La mayoría de los modelos preclínicos en un entorno terapéutico han probado tumores que se han implantado durante una semana o menos antes del inicio de la terapia. Después de establecer la leucemia 23 semanas antes de la transferencia de células T, encontramos que muchos animales tenían un control a largo plazo de la leucemia durante al menos 6 meses. La eficacia de la inmunoterapia adoptiva dirigida en este modelo de xenoinjerto de ALL primario humano compara favorablemente nuestra experiencia previa en la prueba de la eficacia antileucémica de agentes citotóxicos únicos (ref 27 y datos no mostrados), 26 donde hemos observado extensión de supervivencia pero No curación de la enfermedad. Además, no hemos observado previamente la capacidad de controlar xenographer ALL durante un período de hasta 6 meses. Estos resultados condujeron directamente al ensayo clínico reportado el mes pasado. Así que ahí lo tienen, detrás de los titulares son años de injerto de científicos trabajadores e innovadores, que utilizaron una amplia gama de enfoques experimentales entre los que los estudios con animales figuran de manera prominente para desarrollar una nueva terapia para CLL. Como señala el profesor Bruce Levine en el video de arriba, la clave del éxito es a menudo mantener una mano en el laboratorio de investigación básica y el otro en la clínica. Investigación básica conduce al tratamiento de la leucemia salvadora A finales de 1980, el profesor Zelig Eshhar del Weizmann Instituto de Ciencias Departamento de Inmunología desarrolló una terapia del cáncer que emplea T órganos ndash células T de sangre blanca equipadas con receptores que buscan específicamente e identificar tumores, promoviendo su destrucción. Este nuevo tratamiento combina las ventajas de dos componentes del sistema inmune: los anticuerpos capaces de reconocer tumores pero no pueden penetrar eficientemente, y las células T, que en principio pueden tallar a través del tejido canceroso, pero a menudo carecen de la capacidad de reconocer y tumor. En el transcurso de dos décadas, la tecnología corporal T pasó de ser una idea revolucionaria que funciona en el laboratorio a ser un tratamiento médico que funciona en los seres humanos. En agosto de 2011, investigadores de la Universidad de Pensilvania informaron en el New England Journal of Medicine que habían utilizado con éxito el enfoque del Prof. Eshhars en un ensayo piloto de pacientes con leucemia linfocítica crónica (CLL). Los pacientes fueron tratados con sus propias células T, que fueron genéticamente modificados con base en el Prof Eshhars método. En diciembre de 2012, los investigadores informaron que 9 de 12 pacientes con leucemia en el ensayo clínico en curso respondieron a la terapia. Los participantes incluyeron 10 pacientes adultos con CLL y dos niños con leucemia linfoblástica aguda (ALL). Este estudio proporcionó una prueba de concepto de la potencia de nuestra T cuerpo terapia ndash previamente demostrado que el trabajo en ratones, que ahora ha demostrado ser beneficioso en pacientes con cáncer, el Profesor Eshhar dijo. En marzo de 2013, los investigadores del New Yorks Memorial Sloan-Kettering Cancer Center publicaron los resultados de un ensayo clínico en el que utilizaron un método similar al del estudio de la Universidad de Pensilvania. Esta vez, los sujetos eran adultos con LLA de células B resistentes a la quimioterapia. En resultados sorprendentes, hubo una tasa de éxito del 100 por ciento: los cinco pacientes que recibieron versiones genéticamente modificadas de sus propias células T lograron una remisión completa. Hoy en día, los ensayos clínicos de terapia con células T también se llevan a cabo en el Baylor College of Medicine en Texas y en el Instituto Nacional del Cáncer, Maryland. Cada una de estas instituciones está probando regímenes de tratamiento ligeramente diferentes y apuntando a diferentes tipos de cáncer que sabe cuántos cánceres. El método inicial del Prof. Eshhars, con modificaciones, tratará finalmente al Prof. Eshhar, que terminó su doctorado en inmunología en el Instituto Weizmann a principios de los 70 , Comenzó a mediados de los años ochenta para explorar cómo diseñar células T para destruir diferentes objetivos. Desarrolló una técnica de inserción de ADN extraño en las células T (que habían sido recogidas del paciente) para reprogramarlas. Esta reprogramación hizo que las células T reconocieran y se unieran a una proteína específica en la superficie de otra célula. Cuando se infunde de nuevo en el paciente, estas células T mejoradas (o cuerpos T, como el Prof. Eshhar los llamó) pueden atacar y destruir células cancerosas. Después de probar la factibilidad de su técnica en el laboratorio, el Prof. Eshhar fue al Instituto Nacional del Cáncer, donde en el curso de 1991-1992 trabajó con el pionero de inmunoterapia Steven Rosenberg, MD, PhD, para acercar el enfoque a la clínica solicitud. Equipos de investigación de todo el mundo recogieron su trabajo y comenzaron a diseñar cuerpos T para tratar el cáncer, las enfermedades autoinmunes y la infección con el VIH, el virus que causa el SIDA. El grupo de la Universidad de Pensilvania fue uno de ellos y fueron capaces de llevar el método al nivel siguiente, incluyendo el uso del VIH discapacitado para insertar nuevo material genético en las células T y hacerla viable para los seres humanos. Este es el poder de la colaboración y el compartir un científico tiene una gran idea o descubrimiento, pero puede tomar otro científico o investigador o médico, o varios, para realizar plenamente ese trabajo y llevarlo a buen término. Sin embargo, la historia del Prof. Eshhars T terapia de células también ilustra las dificultades de llevar la ciencia básica del laboratorio al mercado: la Universidad de Pennsylvanias terapia de células T se considera tan prometedor que las batallas legales se han lanzado recientemente sobre los derechos de propiedad intelectual. En 2012, el gigante farmacéutico Novartis adquirió derechos exclusivos de la Universidad de Pennsylvania para comercializar la terapia de células T ndash conocida como CTL019 ndash que se está probando en los ensayos clínicos de las universidades. St. Jude Childrens Research Hospital está demandando a la universidad por romper acuerdos de investigación colaborativa y tratar de comercializar la tecnología sin su consentimiento. Un investigador en St. Jude había proporcionado a la Universidad de Pennsylvania científicos con un receptor molecular que se utilizó para desarrollar CTL019. Ahora la Universidad de Pensilvania está refrendando, afirmando que no ha infringido una patente sobre el receptor molecular celebrado por St. Jude y también que la patente es inválida. Afortunadamente, el litigio no impedirá que los ensayos clínicos en la Universidad de Pensilvania y otros centros médicos avancen. Alentados por su éxito inicial, los investigadores de Pensilvania continúan inscribiendo a nuevos pacientes adultos con CLL y ALL en sus ensayos existentes, y planean aplicar la terapia de células T al tratamiento de otras neoplasias malignas, como linfoma no Hodgkin, y para pacientes con Tumores sólidos, como los que se ven en el cáncer de ovario y el cáncer de páncreas. Mientras tanto, como otros investigadores vieron el potencial de su investigación y construido sobre él, el Profesor Eshhar ha continuado sus propias investigaciones en nuevos métodos de la entrega de la terapia del cuerpo de T. En 2005, su equipo de investigación logró utilizar cuerpos T para tratar el cáncer de próstata que se había diseminado al tejido de la médula ósea en ratones. En un estudio de 2011 que también se llevó a cabo en ratones, el equipo creó cuerpos T de un grupo de donantes de células T, en lugar de células T extraídas de cada paciente. Después de suprimir el sistema inmune de los ratones con una dosis de radiación relativamente suave, administraron una dosis controlada de las células T donantes modificadas. La ligera supresión impedía temporalmente que las células T donantes fueran rechazadas por el receptor, pero no impidió que las células mismas destruyeran el tumor. Si este método funciona en seres humanos, así como lo hace en ratones, podría conducir a una terapia que utiliza un conjunto de fábricas de células T equipadas con receptores para la reducción a cero en diferentes tipos de células cancerosas. Tal terapia de cáncer sería mucho más accesible y asequible, y realmente un ejemplo de cómo la investigación científica básica es la ciencia para el beneficio de la humanidad. Profesor Zelig Eshhar El Marshall y Renette Ezralow Profesor de Química y Inmunología Celular Correo electrónico: zelig. eshharweizmann. ac. il Teléfono: 43972-8-934-3965 Fax: 43972-8-947-4030 Ubicación: Edificio Wolfson. Reducir la especificidad de los linfocitos efectores al cáncer y las células T reguladoras a las enfermedades inflamatorias Para expandir el espectro de reconocimiento de las células T y redirigirlas a objetivos predefinidos, hemos dotado células efectoras T y NK o reguladoras T (Tregs) con la especificidad del tipo de anticuerpo utilizando genes del receptor quimérico. Se construyeron varias configuraciones que empleaban el ADNc de la región V del anticuerpo en forma de scFv o ligandos para dirigir receptores celulares enlazados a subunidades desencadenantes del complejo FcR o CD3. Siguiendo la expresión de estos constructos en células T, hemos demostrado su capacidad para desencadenar una célula T no restringida o dependiente de MHC tras la interacción con sus dianas específicas. A fin de mediar la señal coestimuladora se añadieron los dominios citoplasmáticos de CD28 y / o CD137 (4-1BB) en tándem a los receptores quiméricos tripartitos (TPCR) y se ha demostrado que proporcionan una activación completa y evitan la muerte celular inducida por activación (AICD ) De células T transducidas por TPCR independientemente de la presencia de ligandos coestimuladores. La actividad antitumoral de células efectoras humanas y de ratón que expresan el TPCR (denominado T-Bodies) que reconoce varios antígenos asociados a tumores (TAA) tales como erbB2, MUC-1, CEA, CD24 en adenocarcinomas de próstata, mama y pancreático se han ensayado en En los que se han orotópicamente trasplantado ortopedicamente a ratones inmunodeficientes o en cepas transgénicas de ratones que desarrollan tumores específicos de órganos que sobreexpresan el TAA humano. Los cuerpos T transferidos de forma adoptiva podrían rechazar específicamente los tumores establecidos y curar completamente una alta proporción de los ratones portadores de tumores. Un requisito previo de un tratamiento eficaz requirió el precondicionamiento de los ratones mediante protocolos de agotamiento linfático, tales como ciclofosfamida o irradiación sub letal. En ciertos casos, las células T de ingeniería se demostraron eficaces para retardar el crecimiento e incluso rechazar las metástasis ósea y pulmonar en modelos experimentales. Tregs específicos de antígeno son extremadamente raros en nuestro cuerpo. Hemos hipotetizado que la dotación de Tregs con especificidad al órgano inflamado por el T-cuerpo enfoque podría proporcionar un medio eficaz y viable terapéutica a la enfermedad inflamatoria autoinmune TNBS. En este modelo de enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), las Treg redirigidas demostraron ser 10 veces más efectivas en la supresión de la enfermedad experimental. La mayoría de los ratones control o no tratados sucumben a la colitis aguda, mientras que relativamente muy pequeña de TNP-Tregs específicos fueron suficientes para prevenir la enfermedad y rescatar a los ratones tratados. Además, hemos demostrado el efecto espectador en el que los Treg modificados pueden ser redirigidos a un antígeno que no está necesariamente relacionado con el patógeno que causa la enfermedad, sino con un antígeno inocente presente en el órgano inflamado. Aparentemente, el TPCR dirige el Tregs a casa y se acumula en el sitio inflamado y en su unión a su antígeno diana que activa el Tregs para secretar sus citoquinas anti-inflamatorias. Una de las principales actividades de investigación en el laboratorio de Eshhars se centró en el establecimiento de injertos de tumores de próstata para permitir diversos estudios utilizando tumores relativamente frescos de pacientes en animales inmunocomprometidos ( SCID ratones). Tal modelo experimental se ha utilizado para estudiar los efectos terapéuticos de los cuerpos T modificados genéticamente, como se ha descrito anteriormente. En otro estudio, estos xenoinjertos se han utilizado para buscar genes que difieran en su nivel de expresión entre los fenotipos radiactivos y sensibles del cáncer de próstata humano. Los xenoinjertos de cáncer de próstata (PC) y la línea celular se ensayaron en cuanto a su sensibilidad a la irradiación y se pudieron distribuir en grupos de haces - fenotipos resistentes a la irradiación y sensibles a la irradiación. El análisis de los perfiles de transcripción de estos genes reveló unos 110 genes cuyo perfil de expresión difería entre los humanos xenoinjertos de PC que se clasificaron como resistentes a la radio y los que eran sensibles a la radio. Para validar aún más este conjunto de datos, se requieren muestras de PC de pacientes con resultado conocido. Se espera que con la validación adicional de los resultados de esta investigación será útil para predecir en el diagnóstico temprano si un paciente con una PC primaria se beneficiarán de la irradiación que es uno de los dos pilares principales en el tratamiento de PC. En otro estudio, el grupo de Eshhars ha caracterizado (con Prof A. Harmelin) dos cepas del ratón transgénico TRAMP que desarrolla una PC en la pubertad (TRAMP) y que difieren en el tipo y la agresividad del tumor que desarrollan. En la búsqueda de correlaciones genéticas a la enfermedad humana cuyo PC manifiesta diferentes patrones de progresión, se realizó el análisis de genes cuyo perfil de expresión está asociado con el fenotipo agresivo del TRAMP. En la búsqueda de la firma de fondo genético para el resultado, un promotor de análisis de la matriz de genes de datos se llevó a cabo. Uno de los grupos que se ha encontrado está enriquecido con genes relacionados con la respuesta inmune y muestra niveles de expresión más altos en las muestras normales de la cepa TRAMP menos agresiva en comparación con la cepa más agresiva. Un interesante análisis está en su camino que compara los datos del ratón con los disponibles para la próstata humana y otros cánceres. Además de su otra investigación, Prof Eshhar es también un investigador asociado para el Programa de Salud del proyecto ATTACK para el tratamiento específico del cáncer de la Comisión Europea Calidad de Vida 7 º Programa. Publicaciones seleccionadas (últimos 3 años)